Fof decennia, Wetenschappers hebben geprobeerd therapieën te ontwikkelen voor mensen die leven met de ziekte van Alzheimer, een progressieve neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door cognitieve achteruitgang. Gezien de mondiale stijging van het aantal gevallende inzet is hoog. A studie gepubliceerd in The Lancet Public Health meldt dat het aantal volwassenen met dementie wereldwijd naar verwachting bijna zal verdrievoudigen, tot 153 miljoen in 2050. De ziekte van Alzheimer is een dominante vorm van dementie en vertegenwoordigt 60 tot 70 procent van gevallen.
Recente goedkeuringen door de Food and Drug Administration hebben zich gericht op medicijnen die de kleverige hersenafzettingen van een eiwit genaamd amyloïde bèta verkleinen. De foutieve groei van dit eiwit is verantwoordelijk voor het veroorzaken van een toename van het aantal verwarde draden van een ander eiwit, tau genaamd, en voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer – althans volgens de dominante amyloïdecascadehypothese, die werd eerst voorgesteld in 1991.
De afgelopen jaren zijn de gegevens en medicijnen die verband houden met deze hypothese echter verwikkeld in verschillende controverses met betrekking tot gegevensintegriteit, goedkeuring door de regelgevende instanties en de veiligheid van medicijnen. Niettemin domineert de hypothese nog steeds het onderzoek en de ontwikkeling van geneesmiddelen. Volgens WetenschapIn het fiscale jaar 2021 tot 2022 heeft de National Institutes of Health zo’n 1,6 miljard dollar uitgegeven aan projecten waarin amyloïden worden genoemd, ongeveer 50 procent van de totale Alzheimerfinanciering van het agentschap. En als we de gegevens van onlangs goedgekeurde medicijnen nauwkeurig bekijken, blijkt dat de hypothese niet verkeerd is, maar zelfs onvolledig.
Een paar jaar geleden ontdekte Matthew Schrag, een neuroloog aan de Vanderbilt Universiteit, dat dit mogelijk was beeldmanipulatie in artikelen die de hypothese ondersteunden, waaronder uiteindelijk ook een invloedrijke Nature-studie uit 2006 ingetrokken. Ongeveer tegelijkertijd had de FDA groen licht gegeven voor medicijnen die zich richten op amyloïde bèta.
In juni 2021 heeft de Food and Drug Administration goedgekeurd aducanumab, een op amyloïde bèta gericht geneesmiddel, onder de noemer “versnelde goedkeuringprogramma voor patiënten met de diagnose Alzheimer. Deze route maakt voorwaardelijke goedkeuring van geneesmiddelen voor ernstige en levensbedreigende ziekten mogelijk als er weinig of geen behandelingsopties beschikbaar zijn, en als het medicijn een surrogaat eindpunt beïnvloedt, iets meetbaars in het lichaam – in dit geval de opbouw van amyloïde plaques – in een op een manier die redelijkerwijs waarschijnlijk wordt geacht de symptomen te verminderen of te voorkomen.
De gegevens die het gebruik van aducanumab ondersteunden, waren onvolledig tegenstrijdigen ongeveer 40 procent van de deelnemers aan klinische onderzoeken geleden zwelling of bloeding van de hersenen. Met name negeerde de FDA het advies van een onafhankelijke adviescommissie bij haar besluit om het therapeutische middel goed te keuren. Schrag bekritiseerde publiekelijk de stap; ondertussen, The New York Times gerapporteerd dat drie deskundigen uit de adviescommissie zijn teruggetreden. Ze hadden er last van dat de FDA zich verzette tegen een vrijwel unanieme stemming door de commissie. De FDA kreeg verder kritiek omdat zij geen a dwingende rechtvaardiging voor zijn besluit.
Naar aanleiding van de controverse over aducanumab en het onduidelijke bewijsmateriaal over de veiligheid en werkzaamheid, hebben de Centers for Medicare en Medicaid Services, wier mandaat het is om te bepalen of medische producten moeten worden vergoed, de ongebruikelijke stap gezet om een onderzoek uit te voeren analyse van de klinische gegevens over aducanumab en andere monoklonale antilichamen die destijds werden ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
CMS heeft betrekking op producten die volgens haar “redelijk en noodzakelijk”, wat veilig en effectief betekent, niet experimenteel en geschikt voor Medicare-patiënten. Het bureau laat de meeste dekkingsbeslissingen over aan individuele zorgplannen die een contract afsluiten met CMS. Maar bij een klein aantal gevallen waarbij er een hoge mate van onzekerheid bestaat over de veiligheid en werkzaamheid van een medische technologie, voert CMS een landelijke dekkingsbepaling uit. Na de analyse plaatste CMS een bericht officieel bericht waarin werd gesteld dat Medicare-vergoeding grotendeels beperkt zou blijven tot antilichamen tegen de ziekte van Alzheimer waarvoor reguliere, in plaats van versnelde, goedkeuring was verleend. En begunstigden die toegang vragen tot regelmatig goedgekeurde antilichamen tegen de ziekte van Alzheimer moeten zich inschrijven in post-marketing patiëntenregisters die aanvullende gegevens verzamelen.
De afgelopen jaren zijn gegevens en medicijnen die verband houden met de amyloïdhypothese verwikkeld in verschillende controverses met betrekking tot gegevensintegriteit, goedkeuring door regelgevende instanties en de veiligheid van medicijnen.
Het volgende goedgekeurde medicijn was lecanemab, dat zich ook richt op amyloïde bèta. Het kreeg in januari 2023 een versnelde goedkeuring; later dat jaar kreeg het regelmatig goedkeuring, wat de weg vrijmaakte voor terugbetaling van CMS. Deze keer was er geen controverse over de regelgeving. Lecanemab aangetoond bescheiden cognitief voordeel bij patiënten met vroege De ziekte van Alzheimer. Niettemin werden proefdeelnemers blootgesteld aan een matig risico op zwelling en bloeding van de hersenen, en enkele stierf. Vragen met betrekking tot het veiligheidsprofiel van lecanemab leidden tot: ruzie onder onderzoekers over de risico’s die aan het gebruik ervan zijn verbonden.
En ook al lieten de gegevens een bescheiden voordeel zien in onderzoeksomgevingen, het is onbekend of de waargenomen vermindering van cognitieve achteruitgang ook hiertoe leidt klinisch betekenisvolle verbetering voor patiënten in de echte wereld. Deskundigen uitgedrukt zowel optimisme als voorzichtigheid.
In juli 2024 heeft de FDA goedgekeurd een derde antilichaam voor de ziekte van Alzheimer. In tegenstelling tot de vorige twee goedkeuringen richt dit nieuwe geneesmiddel, donanemab genaamd, zich pas in een later stadium op amyloïde bèta, wanneer het is samengeklonterd om plaques te vormen. Het biedt een vergelijkbare werkzaamheid als lecanemab en vergelijkbare veiligheidsrisico’s.
Volgens Eric Widera, hoogleraar geneeskunde aan de Universiteit van Californië, San Francisco, benadrukken de “resultaten van de lecanemab- en donanemab-onderzoeken de complexiteit van de ziekte van Alzheimer zelf.” Het vermogen van de medicijnen om amyloïde te verwijderen, gecombineerd met hun geringe effect op cognitiemetingen, suggereert dat amyloïde waarschijnlijk is A factor – maar niet de enige factor die bijdraagt aan de progressie van de ziekte van Alzheimer, schreef hij in een e-mail aan Undark.
Donald wever, een klinisch neuroloog aan het Toronto Western Hospital en een professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Toronto, is het ermee eens dat de bescheiden werkzaamheid van sommige op amyloïd gerichte medicijnen wel degelijk validiteit verleent aan de dominante hypothese, “maar in geen geval is amyloïd het hele verhaal”, zegt hij. schreef in een e-mail aan Undark.
Gebaseerd op bevindingen uit zijn eigen onderzoek, merkte Weaver op in een artikel in The Conversation, hij gelooft dat amyloïde bèta een “normaal voorkomend molecuul is dat deel uitmaakt van het immuunsysteem van de hersenen.” Maar in het geval van een infectie of ander trauma kan de bèta-amyloïde geen onderscheid maken tussen de binnendringende ziekteverwekkers en de hersencellen van de gastheer, en kan het uiteindelijk beide aanvallen. Dit leidt op zijn beurt tot een chronisch, progressief verlies van hersencelfunctie en uiteindelijk tot dementie.
Een andere onderzoekslijn, die ook het immuunsysteem belicht, schrijft dit niet toe beschermend eigenschap voor amyloïde. Integendeel, de immuunrespons van de hersenen draagt hieraan bij neuro-ontsteking en verhoogde aanwas van amyloïde en tau, wat op zijn beurt leidt tot neurodegeneratie.
Om vermoedelijk schadelijke neuro-inflammatie en eiwitophoping aan te pakken, onderzoeken wetenschappers van het University of Texas Health Science Center in San Antonio momenteel de therapeutische effecten van het antiretrovirale middel. HIV-medicatielamivudine, dat de klontering van tau en hersenontsteking kan verminderen. Dit volgt op een grootschalig observationeel onderzoek naar de effecten van de klasse geneesmiddelen waartoe lamivudine behoort, waaruit bleek lagere aantallen gevallen van de ziekte van Alzheimer bij mensen met HIV die het medicijn gebruiken.
Afzonderlijk zijn onderzoekers dat wel dirigeren een onderzoek in het Amsterdam Universitair Medisch Centrum met een ander hiv-medicijn, efavirenz. Deze onderzoekslijn volgt diermodel- en stamcelstudies waarin efavirenz de accumulatie van zowel amyloïde bèta als tau verminderde. Er wordt verondersteld dat de ophoping van cholesterol in de hersencellen van Alzheimerpatiënten direct leidt tot de vorming van kluwens van tau en amyloïde plaques. Efavirenz kan het cholesterolgehalte in de hersenen verlagen.
„Amyloïde is in geen geval het hele verhaal.“
En tot slot, onderzoekers van de Arizona State University en het Banner Alzheimer’s Institute publiceerden in december een onderzoek waarin een mogelijk verband tussen een veel voorkomend herpesvirus en de ziekte van Alzheimer wordt onderzocht. Bij sommige mensen die een chronische darminfectie door het virus ontwikkelen, kan de ziekteverwekker naar de hersenen reizen via de nervus vagus, die de darmen en de hersenen verbindt. Daar kan het het neuro-immuunsysteem veranderen, wat op zijn beurt veranderingen teweegbrengt die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, waaronder ontstekingen en klontering van amyloïde bèta en tau. Als het verband tussen het virus en de ziekte van Alzheimer bewezen is, kunnen antivirale middelen worden gebruikt om de ziekte mogelijk te behandelen.
Naarmate al deze nieuwe onderzoeken zich ontvouwen, kunnen er mogelijk aanvullende stukjes van de Alzheimer-puzzel worden gevonden, samen met de manier waarop ze zich tot elkaar verhouden, misschien gemedieerd door ons immuunsysteem. Uiteindelijk zal het succesvol aanpakken van de ziekte van Alzheimer waarschijnlijk een veelzijdige aanpak vereisen die zich richt op meerdere oorzaken, waaronder de opbouw van amyloïd en tau.
Dit artikel is oorspronkelijk gepubliceerd op Donker. Lees de origineel artikel.
Lees meer
over neurowetenschappen
Source link
